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集万千宠爱于一身的CAR-T疗法，还是有一点点小问题需要解决的2017年可以说是CAR-T治疗元年，是具有里程碑意义的一年，因为美国FDA批准了两种靶向CD19的CAR-T疗法，用于治疗儿童及青年急性B淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤。根据最新的ELIANA研究结果，对75例患者进行随访调查，在超过一年的随访中，总体缓解率为81％（95％CI：71％ - 89％）。60％的患者达到完全缓解（CR），其中21％的患者达到了CR，但是血细胞计数恢复不完全（CRi）。所有患者中没有发现微小残留病（MRD），结果还是让人备受鼓舞的。  CAR-T细胞的抗肿瘤机理 (图片来源：Leukemia & Lymphoma Society) 但是还有一组数据值得研究者深思，那就是95%的患者出现了不同级别的治疗相关不良事件，其中最常见的就是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS），也称为细胞因子风暴（cytokine storm），占到了77%。那么，什么是CRS呢？CRS又是由什么造成的呢？ 什么是 CRS？ 据查CRS是在CAR-T细胞完成输注后，使得T淋巴细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子的过度级联释放。而这些细胞因子会介导多种免疫反应，引起患者发热、肌痛、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官障碍等临床表现。  细胞因子风暴过程 (图片来源：Nature Reviews Drug Discovery) 也就是说CRS是免疫细胞在CAR-T治疗过程中爆发性地分泌大量的细胞因子造成的非特异性炎症反应。CAR-T细胞回输后，在靶细胞的刺激下，CAR-T细胞会快速扩增，并释放大量的细胞因子，用来杀伤靶细胞。从这一点上来说，CRS反应不仅仅是CAR-T治疗时的副作用，还是CAR-T细胞疗法产生疗效的临床表现，也就是说CAR-T诱发细胞因子风暴是不可避免的，只能密切观察，及时应对，尽量减轻患者的症状。 综上所述，可以看出CRS的本质，是一种不适当的免疫反应，由细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环引起。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心，在某些情况下可能致命。CRS有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。 CRS相关细胞因子 细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节。与CRS相关的细胞因子主要类型及功能如下：干扰素（interferon, IFN），调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用；白细胞介素（interleukin, IL），白细胞增殖和分化；趋化因子（chemokine），控制趋向性，募集白细胞，很多是促炎因子；集落刺激因子（colonystimulating factor, CSF），刺激造血祖细胞增殖和分化；肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF），促炎，激活细胞毒素T细胞等。  不同细胞因子引起CRS （图片来源：Sino Biological Inc.) CRS的检测 在临床上，一般通过检查TNF-α、IFN-γ（IFNG）、IL-6、IL-10、GM-CSF（CSF2）等细胞因子的上升指标，来检测CRS的严重程度。有文献报道（by L DeFrancesco, 2014），因CRS引发严重病情时，可以选择输注IL-6R单抗药物阻断免疫系统的激活，或者采用激素（地塞米松、甲强龙等）处理。CRS的及时监控，直接决定着用药时间和药物选择，影响着治疗效果，因此，CAR-T细胞回输到患者体内后一段时间内要进行严密监控。 CRS研究离不开优质高效的检测工具，细胞因子的检测通常采用细胞因子ELISA检测试剂盒。义翘神州提供高精端细胞因子ELISA检测试剂盒，每一个试剂盒均通过了严格的8项国际质控标准的检验。 T细胞相关细胞因子ELISA检测试剂盒部分列表  不仅细胞因子ELISA检测试剂盒，义翘神州提供CAR-T细胞免疫疗法一站式科研试剂，例如肿瘤靶点蛋白、T细胞激活抗体、GMP级细胞因子、T细胞流式抗体、细胞凋亡检测试剂盒、转染试剂、细胞培养基、核酸酶-Supernuclease等等。 目前，CAR-T细胞免疫疗法让人们看到了治愈癌症的曙光，而如何避免CRS的爆发，已经成为研究人员的研究重点，相关治疗方案也在研发中。 |