封面研究：颠覆认知！吃全麦更健康？不！那还得看你的肠道微生物 | 临床大发现

《细胞代谢》封面

面包，作为西方人的主食，约占成年人摄取热量的10%。自古以来，辛勤的劳动人民就采用天然的酵母菌及乳酸菌发酵制作全麦面包。这些天然的发酵剂能够产生一些现在的工业用酵母无法产生的化合物，并且全麦面包中矿物生物利用度更高[2]，还无需添加剂；另外，它的原材料，全麦，富含膳食纤维、维生素及矿物质。因此，人们通常认为，全麦面包要比用精制面粉制作的白面包更健康。

目前，关于全麦面包对健康的影响有大量的研究，但是这些结果不尽相同，有些甚至还是矛盾的。有的说全麦面包与全因死亡率的降低[3]、心血管疾病风险的降低[4]有关，有的说全麦面包对心血管疾病没有什么影响[5]，甚至还有的说吃全麦面包可能会导致矿物质吸收降低[6]！真是叫人不知所措！

面包，这种富含碳水化合物的食物，发挥其代谢作用的方式之一是餐后血糖水平（postprandial glycemic responses , PPGR）。PPGR是人体代谢健康的重要方面，与心血管疾病、肝硬化、肥胖及2型糖尿病等有密切关系。早在2015年，本文的通讯作者Eran Segal教授和Eran Elinav博士带领的研究团队就发现不同的人对同样的食物的PPGR不同，并且这跟每个人的肠道微生物有着极大的关系[7]（顶级期刊Cell刊文：糖尿病的饮食健康管理可能要被颠覆了！）。这次他们联合另一位教授Avraham Levy，专门探究了白面包和全麦面包对人体临床指标的影响及其对肠道微生物组成和功能的影响。

论文的通讯作者（从左到右依次为Eran Segal、Eran Elinav、Avraham Levy）

研究人员采用随机交叉试验（randomized crossover trial），将20名健康受试者随机分成2组进行饮食干预。在第一周，一组食用以色列常见的某一品牌的白面包，另一组食用专门按照传统方法制作的全麦面包；经过2周洗脱期（washout period）消除第一周饮食干扰的作用后，两组再调换面包的种类，食用一周。他们这样做的目的有两个，一是同一受试者先后接受两种饮食干预得到两种结果，可以减少参与实验的受试者数量；二是同一受试者自身前后做比较可以消除个体间差异，提高统计结果的精确度。

饮食干预的流程图

鉴于这次研究的主要终点是检测血糖控制，两组受试者在饮食干预期间，除正常饮食外，每天分别食用110g白面包和145g全麦面包，它们所含的碳水化合物的量都是50g；并且在第二次干预期间，除干预的面包种类变化外，其余食物与第一次干预期间相匹配。

研究人员在试验期间，采集了受试者的血液及粪便，并对受试者的相应指标进行了测定，包括血糖水平、矿物质的含量，脂肪和胆固醇水平、肾脏和肝脏酶，以及一些炎症和组织损伤的标记物等；另外也分析了受试者肠道微生物的组成。

研究人员将采集的数据经过分析后，得到了出乎意料的结果：两种饮食干预的主要终点——血糖控制——没有显著的差异！即对整体而言，吃白面包还是吃全麦面包对健康的影响是没有区别的。正如Segal教授所说：“我们想当然地认为，全麦面包会是健康的选择，但是，我们却惊奇地发现，两种面包对健康的影响并没有差别！”[8]

这让研究人员很苦恼，难道这次的饮食干预就这么白做了吗？他们认为，两种饮食干预没有差异，可能的原因可能是这两种面包在每个人中都会产生类似的效果，或者是像Eran Elinav大胆猜测的那样：“或许是因为每个人对面包的反应是不同的，有高有低，一平均差异就没有了。”[8]

那么真相是怎样的呢？我们说过，面包会通过餐后血糖水平（PPGR）及随后的全身级联效应来产生临床效果。于是研究人员采用更加严格的统计学方法对受试者的PPGR指标进行了分析。结果发现，受试者对两种面包的血糖反应存在显著的个体差异，有一半的受试者吃白面包之后血糖升得更高，另一半的受试者吃全麦面包后血糖升得更高。这刚好印证了Eran Elinav的猜想，也再次证明了他们2015年的研究结论——对日常饮食的PPGR是存在明显的个体差异的。

不同受试者对面包的PPGR，蓝色代表先吃白面包组，黄色代表先吃全麦面包组

要知道，整个的研究过程可没有上面描述的那么云淡风轻。在分析PPGR之前，研究人员还对这次的实验数据做了大量的分析。其中很重要的分析就是，他们不再纠结于面包种类的影响，而只分析在第一次干预前后，受试者的临床指标的变化。

分析的结果让他们喜出望外：有一些临床指标虽然变化很小、在临床上表现不明显，但是却有统计学差异。例如，钙、铁、镁等矿物质的含量降低了，组织损伤的标志物——乳酸脱氢酶（LDH）——升高了；一些肝脏酶如天冬氨酸转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低了。尽管这样的分析缺乏对照组，有一定的局限性，但这也能说明不同的食物会产生不同的临床影响，这对制定个性化的饮食搭配来说是重要的一步。
另外，研究人员还对受试者的肠道微生物进行了分析。他们发现，在试验过程中，除了两种能够产生丁酸盐的细菌（Eubacterium ventriosum和Anaerostipes ）的相对丰度发生变化外，受试者肠道微生物的α多样性（代表人体本身微生物的多样性），没有显著的变化。即整个试验过程中，每个受试者肠道微生物的组成都是特殊且稳定的，饮食干扰对它们物种组成基本不起作用。这说明虽然饮食干扰会改变受试者的某些临床指标，但是，肠道微生物对某些类型的营养变化是不敏感的。

虽然已经分析得那么透彻了，但是研究人员觉得还不够，还应该探究下肠道微生物与人体对不同面包的血糖反应之间的关系。于是，他们设计了一种算法，只采集了受试者在接受干预前的肠道微生物样本信息，用以预测受试者对两种面包的血糖反应。

分析发现，这种算法不但能将受试者对面包的PPGR精确分类，还能准确地预测哪些受试者在吃白面包后血糖升得更高，哪些受试者在吃全麦面包后血糖升得更高 。简直是神奇得不要不要的！

这项研究，让我们看到了面包对健康影响的个体差异，提示我们在做与面包相关的营养推荐时应该更加个性化，“健康食品”与“不健康食品”不能一刀切。就像Eran Elinav说的那样：“迄今为止，食物的营养价值已经从最微小处进行研究，适用于所有人的饮食模式都是失败的。”[9]另外，他还补充道：“这些发现可能产生一个更合理的方法，依靠肠道微生物，就可以告诉人们哪些食物更适合他。