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帕金森症研究进展一览近日，一项刊登在国际杂志Neurobiology of Disease上的研究报告中，来自密歇根州立大学的研究人员通过研究发现，已经使用了50多年的抗抑郁药物或许能够有效减缓帕金森疾病的症状。在前期概念验证研究中，研究人员发现，用于治疗抑郁症和神经疼痛的药物去甲替林能够阻断在机体大脑中积累的异常蛋白的生长，从而抑制帕金森疾病的发生或进展。 研究者Tim Collier表示，抑郁症是一种和帕金森疾病相关的非常常见的疾病，因此我们非常感兴趣研究是否抗抑郁药物能够改善疾病的进展；文章中，研究人员通过观察此前患者的数据来分析是否服用抗抑郁药物的个体需要进行标准的帕金森疾病疗法（左旋多巴治疗），这种类型的疗法能够增加多巴胺的水平，多巴胺是机体中的一种天然化学成分，其能够向神经细胞发送信号，而在帕金森疾病患者机体中其水平会明显下降。 同时，这种疗法还能够有效治疗和帕金森疾病相关的多种症状，比如机体战栗及肌肉控制较差等。研究者发现，相比美原油进行抗抑郁药物疗法的患者而言，进行三环抗抑郁药物治疗的患者似乎在后期也并不需要进行左旋多巴治疗。随后研究者利用三环抗抑郁药物去甲替林来在大鼠机体中进行测试，结果发现，其的确能够降低大脑中所积累的异常蛋白的水平，这种名为α-突触核蛋白的特殊蛋白当处于聚集状态时能够引发大脑神经细胞死亡，这也是疾病发生的一个明显标志。 研究者Lapidus说道，蛋白质会持续移动并且改变形状，利用检测管模型进行研究，我们就发现，将去甲替林加入到α-突触核蛋白中，这种蛋白就能够快速移动并且改变形状，从而就能够有效抑制蛋白发生聚集，而这种聚集效应受到了蛋白质自身装配速度的控制，阐明这些蛋白质的聚集的分子机制或能帮助研究人员寻找可能性的药物来治疗帕金森疾病。 最后研究者表示，本文研究中我们发现FDA批准的使用了50多年的药物或许能够作为一种简单的方法来帮助治疗帕金森疾病，下一步研究者将会寻求更多的资助来进行更为深入的研究，未来他们希望能够早日进入到人类机体的临床试验环节。 doi:10.1038/nature23664 doi:10.1038/s41467-017-00926-5
帕金森病（PD）的细胞疗法比以往任何时候都更接近了。在一项新的研究中，来自日本理化学研究所生命科学技术中心、京都大学和瑞典隆德大学的研究人员通过将源自人诱导性多能干细胞（iPSC）的产生多巴胺的神经元移植到帕金森病模式猴子的大脑中，改善了它们的症状。相关研究结果发表在2017年8月31日的Nature期刊上，论文标题为“Human ips cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model”。 美国文安德尔研究所（Van Andel Institute）神经科学家Patrik Brundin（未参与这项研究）告诉《科学家》杂志，“这是在将基于ipsC的技术转化为针对帕金森病的临床细胞移植的过程中取得的重要一步。虽然没有什么重大的惊喜，但是这是开展临床试验之前所必需的重要实验。” 京都大学神经外科医生Jun Takahashi和同事们利用从7名人类受试者（3人患有帕金森病，4人没有患上这种疾病）体内收集到的皮肤细胞或血细胞产生8种ipsC细胞系，并且将这些细胞系重编程为多巴胺能神经元前体细胞（dopaminergic progenitor cells）。随后，他们将这些重编程细胞移植到2到3岁大的雄性食蟹猴的大脑中，其中这些食蟹猴之前已接受神经毒素MPTP处理，这种神经毒素会杀死释放多巴胺的神经元，导致这些食蟹猴产生类似帕金森病的运动缺陷。 相比于溶剂注射对照组食蟹猴（vehicle-injected control），7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神经元前体细胞移植的食蟹猴在至少一年内表现出40%～50%的症状改善。这些作者们证实源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神经元前体细胞在体内产生多巴胺，而且产生的多巴胺水平大约是正常食蟹猴中的一半。这些移植细胞也产生神经纤维，在实验中存活24个月，而且不会形成畸胎瘤。 Brundin说，源自健康人和帕金森病患者的多巴胺能神经元前体细胞大约同样有效并不令人吃惊。他说，即便这些细胞携带着这种疾病的遗传风险因子，“环境危害（environmental insults）”可能也是让这些细胞表现出病理迹象所必需的。 美国威斯康星大学麦迪逊分校神经科学家Marina Emborg（未参与这项研究）说，“用于评估这些细胞和评估这些动物行为的成像方法组合是非常强大的。”Emborg解释道，尽管这些结果总体上是鼓舞人心的，但是这些作者们报道了这些移植细胞在多巴胺产生和宿主组织的神经分布上存在差异，因此为了提高可重复性鉴定出最佳的细胞系将是有必要的。 哈佛医学院的Ole Isacson说，“下一步是细胞产生的基础研究。”Isacson未参与这项研究，但是他领导的一个团队正在开发利用ipsC产生新的用于治疗帕金森病的多巴胺能神经元的策略。“为了在临床试验中使用这些细胞，我们需要冻存它们，我们需要测试它们的安全性，而且我们必须在受控条件下制定确切的性能指标。这些步骤要比科学发现花费我们更多的时间。” 这些作者们承认他们的论文存在这些问题。根据Takahashi的说法，他们正在解决这些问题以便开展下一步的研究。他在发给《科学家》杂志的电子邮件中写道，“我们需要证实这些细胞的有效性和安全性，因为它们将用于临床试验中。我们如今正在利用大鼠和小鼠开展这些实验。” 在一项规划的人体临床试验中，Takahashi团队将使用源自健康人的ipsC，而不是源自这些受试者自己的细胞，这可能会产生移植物排斥的问题。但是Takahashi团队同时也在Nature Communications期刊上发表的一项研究中提供了一种部分解决方案。在这项研究中，他们证实对供者和受者进行主要组织相容性复合体（MHC）匹配会降低猴子中的移植物排斥风险。基于这些结果，他们将在即将来临的临床试验中对供者和受者的人MHC类型进行匹配和使用免疫抑制药物。 Isacson说，“我们正在研究替换细胞让退化大脑工作得更好的方法。这确实是最前沿的。” 3. Science：旧药新用途！治疗肺部疾病的药物有望抵抗帕金森病 doi:10.1126/science.aaf3934
在一项新的研究中，来自美国、加拿大、德国和挪威的研究人员发现某些抗哮喘药物中的化合物似乎能够抑制参与帕金森病的一个基因（即SNCA，编码α-突触核蛋白）的活性，因而可能能够被用来抵抗帕金森病。这些化合物被称作β2肾上腺素能受体激动剂（beta-2 adrenergic agonists），主要是在通过扩张气道治疗哮喘和某些其他的肺部疾病的药物中发现的。它们包括沙丁胺醇（albuterol）和奥西那林（metaproterenol）等药物。不过，他们提醒道，他们的发现仅是第一步，在能够开发任何新的帕金森病疗法之前，人们还需开展更多的研究。相关研究结果发表在2017年9月1日的Science期刊上，论文标题为“β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease”。 美国加州大学圣地亚哥分校桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的Evan Snyder教授针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇题为“Finding a new purpose for old drugs”的观点类型的论文。 论文通信作者、美国布莱根妇女医院/哈佛医学院神经学家Clemens Scherzer博士说，“我们认为这是一种激动人心的开发帕金森病新疗法的潜在途径。” 很多帕金森病患者的大脑具有被称作路易氏体（Lewy bodies）的蛋白团块堆积物。它们主要是由α-突触核蛋白组成的。Snyder说，科学家们并不确定这种蛋白堆积物实际上是帕金森病的原因还是仅是这种病变过程的“附带损伤”。根据Snyder的说法，也有证据表明SNCA基因的“风险变异体”能够导致更加常见的帕金森病类型。 人们已正在尝试着开发靶向α-突触核蛋白的药物。不过，Scherzer团队采取了一种不同的方法。他们对1100多种化合物（从处方药到维生素和草药）进行筛选以便发现抑制SNCA基因活性的化合物。结果表明β2肾上腺素能受体激动剂是赢家。 接着，这些研究人员寻求一种挪威数据库的帮助，这种数据库可追踪挪威的所有处方药。在400多万人当中，Scherzer团队鉴定出60多万人服用了抗哮喘药沙丁胺醇。 总体而言，相比于未服用沙丁胺醇的人，这些人在11年的时间里患上帕金森病的几率降低了三分之一。相反之下，曾经服用过降血压药物普萘洛尔（propranolol）的人患上帕金森病的风险增加一倍。 普萘洛尔是一种β受体阻滞剂，即一类通常被用来治疗高血压和心脏病的药物。Scherzer说，这些研究人员发现β受体阻滞剂可能实际上增加SNCA基因的活性。不过，他强调到，这些发现并未证实抗哮喘药物会阻止帕金森病，也未证实β受体阻滞剂会导致帕金森病。他说，“还需开展临床试验来证实存在因果关系。” 不过，Scherzer提醒到不要匆忙开展临床试验。他认为试着优化β2肾上腺素能受体激动剂使得它们更加有效地抑制SNCA基因活性将会是明智的。 他也说，任何未来的研究可能要着重关注携带着SNCA基因变异体的帕金森病患者。这些基因变异体与这种疾病存在关联。 4. Science：在帕金森病早期进行抗氧化剂治疗有望阻止神经退化，改善神经元功能 doi:10.1126/science.aam9080
在一项新的研究中，来自美国、德国和卢森堡的研究人员鉴定出一种有害的导致帕金森病患者出现神经元退化的级联事件，并且找出干扰它的方法。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。论文通信作者为美国西北大学费恩柏格医学院的Dimitri Krainc博士。论文第一作者为Krainc实验室博士后研究员Lena Burbulla。 这项研究表明在帕金森病早期利用抗氧化剂加以干预可能会破坏这种神经元退化周期，改善这种疾病中的神经元功能。 这些研究人员也发现帕金森病模式小鼠并没有表现出他们在帕金森病患者的神经元中发现的相同异常，这就表明通过研究人神经元来开发新的疗法是比较重要的。 帕金森病是第二大最为常见的神经退行性疾病，主要是由大脑黑质中的多巴胺能神经元死亡导致的。黑质是大脑中的一个参与运动控制的区域。尽管人们变老时会自然地丧失多巴胺能神经元，但是帕金森病患者丧失了更多的多巴胺能神经元，而且剩下的细胞不再能够弥补它们的损失。 Krainc说，理解这些神经元如何和为何死亡是鉴定新疗法的重要一步。尽管之前的研究已表明这种神经元死亡背后的细胞机制涉及线粒体和溶酶体，但是这两种通路如何在多巴胺能神经元中汇聚在一起导致细胞死亡仍然是未知的。 利用来自帕金森病患者的人神经元，Krainc和同事们鉴定出一种有害的线粒体和溶酶体功能异常的级联事件，这种级联事件是由发生氧化的多巴胺和α-突触核蛋白（alpha-synuclein ）堆积启动的。特别地，这项新的研究证实发生氧化的多巴胺堆积会抑制溶酶体葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一种参与帕金森病的酶。这种抑制接着会削弱溶酶体的整体功能，导致神经元退化。 不过，发生氧化的多巴胺堆积并不干扰溶酶体。Krainc和他的同事们发现这种多巴胺也通过增加线粒体氧化应激，破坏这些神经元中的线粒体。这些功能障碍的线粒体导致发生氧化的多巴胺水平增加，从而产生一种恶性循环。 Krainc说，“线粒体通路和溶酶体通路是疾病产生中的两种至为重要的通路。通过将α-突触核蛋白堆积结合在一起，这项研究将帕金森病的主要特征关联在一起。” 一旦Krainc和他的同事们对这种有害的级联事件进行编目分类，他们就开始寻找干扰它的方法。 Krainc说，“在我们的实验中起作用的关键策略之一就是在这种级联事件早期利用改善线粒体氧化应激和降低发生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化剂处理多巴胺能神经元。利用这种方法，我们发现我们能够削弱或阻止人多巴胺能神经元中发生的级联事件下游的毒性作用。” 这种干扰发生氧化的多巴胺引发的有害级联事件的方法可能为在未来开发新的疗法提供一种靶标。然而，鉴定出患者或者处于在神经退化早期阶段的受试者是比较困难的，这是因为神经损伤经常在任何症状出现之前就已发生。 因此，基因测试将对未来的诊断工作是至关重要的。Krainc说，致病基因是用于筛选的主要候选物，尽管诸如GBA1之类的风险基因并没有较大的说服力，但仍然是重要的标志物。早期检测也将依赖于脑成像技术和其他的临床指标。 值得关注的是，根据这项新的研究，当与人细胞模型比较时，帕金森病模式小鼠并没有表现出相同的有害的级联事件。Krainc和他的同事们指出这是由于多巴胺代谢在不同物种之间存在差异，而且这突出强调通过研究人神经元来发现用于药物开发的新靶标是比较重要的。 5. Brain：研究者们发现帕金森症引发嗅觉功能失灵的机制 DOI: 10.1093/brain/awx208
最近，来自新西兰的研究者们发现了帕金森患者嗅觉缺陷的内在机制。相关结果发表在《Brain》杂志上，文章作者是来自奥克兰大学的副教授Maurice Curtis等人。 帕金森症是一种有恶化潜力的大脑神经退行性疾病，帕金森症患者的症状包括震颤、僵硬以及运动能力下降等等。据报道，60岁以上的人群中存在帕金森症的患者比例已经超过了1%，但这一疾病目前仍没有合适的疗法。嗅觉的缺失是帕金森症患者早期的症状之一，但这一症状此前往往被忽视。 研究者们比较了患者与正常人的嗅球神经，结果显示，帕金森症患者的嗅球神经功能性结构的体积相比正常人下降了一半左右。这一下降的趋势伴随着细菌、病毒或环境毒素等通过鼻腔进入大脑的过程。首先受到影响的是鼻腔的结构，随着病情的恶化，大脑的其它部位也会逐渐受到影响。 研究者们成功地收集到了足够的嗅球样本进行深入分析，他们将样本切成了数千份10微米左右的切片，并且进行了抗体标记与染色。之后，作者将扫描之后的结果进行了3D重构，从方便随后的整体定量分析。 针对人类样本中的嗅觉神经小球十分难以研究，作者们开发出了一种新的定量参数：嗅小球整体三维体积。这一数字是所有嗅觉神经中嗅小球的体积之和。在定义了这一参数之后，研究者们比较了正常人与帕金森患者的嗅小球体积差异，发现前者该参数的值相比后者下降一半以上。综上，研究者们认为这一结果有助于对帕金森症患者的早期诊断与治疗提供新的思路。 |
