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深度解析癌基因奥秘 攻克癌症指日可待！癌基因是一类能够引起细胞发生癌变的特殊基因，事实上癌基因有其正常的生物学功能，主要是刺激细胞正常的生长，以满足细胞不断更新的需求。但当癌基因发生突变后就会不断地促使细胞生长或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。 近年来，科学家们在癌基因研究方面取得了众多突破性的成果，比如有些科学家发现癌基因能够控制干细胞的活性，有些科学家则发现癌基因能够帮助肿瘤深度隐藏，本文中小编就对和癌基因相关的重磅级文章进行了整理，分享给各位！ 【1】Cell Rep：新发现！明星癌基因BRCA1可影响造血干细胞功能 DOI：10.1016/j.celrep.2016.12.075 来自哈罗德-西蒙斯综合癌症中心的研究人员最近发现BRCA1基因对于造血干细胞存活有非常重要的作用，这可以帮助解释为何携带BRCA1基因突变的病人很少出现白血病风险增加的情况，携带突变的干细胞在有机会转化成血液癌症之前就已经死亡。 "类似BRCA1这样的基因发生遗传突变为何只会在乳腺和卵巢这样的特定组织中引起癌症而不会在所有组织中发挥促癌作用是癌症研究中的一个重要谜题。我们的数据表明一种'死亡或转化'的假设或许可以解释这种组织特异性。"Theodora Ross教授这样说道。 该研究的另外一些数据表明这些携带突变的病人可能更加难以应对化疗引起的副作用。
【2】科学家开发抑制明星癌基因的新方法 有望解决癌症治疗重大难题 doi：10.1038/nchembio.2231 来自美国芝加哥伊利诺斯大学的研究人员最近发现了一种新方法，能够阻断一种存在于接近30%的癌症中的基因突变的作用。 在接近90%的胰腺癌中都存在RAS基因突变，在结肠癌，肺癌和黑色素瘤中也非常常见。RAS家族蛋白包括三个成员：K-RAS，H-RAS和N-RAS。 RAS突变在人类癌症中的高频发生以及肿瘤存活对RAS的依赖性使得RAS成为癌症研究和药物开发的一个重要靶向分子。科学家们和药物研发人员对RAS癌基因进行了长期研究，希望能够找到治疗癌症的新方法，但是至今为止还没有发现能够在保证安全性的情况下抑制RAS癌基因活性的药物。 在这项研究中，研究人员采用了一种不同的方法来研究RAS，他们开发了一种叫做NS1 monobody的合成蛋白，发现这种合成蛋白能够阻断RAS蛋白的活性。 【3】Oncogene：揭示关键癌基因蛋白促进癌症发展的新型分子机制 doi：10.1038/onc.2016.350 日前，一项刊登在国际杂志Oncogene上的研究报告中，来自萨班研究所的研究人员通过研究鉴别出了癌基因MDM2在促进癌基因MYCN表达上的关键角色，MYCN对于视网膜母细胞瘤的生长和生存非常关键，视网膜母细胞瘤是一种儿童视网膜肿瘤，通常会影响一两岁儿童的健康，尽管非常罕见，但其却是儿童眼睛肿常见的恶性肿瘤，如果没有得到及时治疗，这种肿瘤具有致死性且会导致患儿失明，视网膜母细胞瘤常常会对突变或者单一基因（RB1）的缺失产生反应。 此前研究中，研究者发现人类的视网膜母细胞瘤产生于视锥细胞，而本文研究中研究者在RB1基因处于失活状态下研究了促进细胞转变为视网膜母细胞瘤的关键特性。文章第一作者Donglai Qi表示，在癌基因MDM2和MYCN的高度表达下，视锥细胞不同于其他类型的细胞，我们研究发现，这两种癌基因蛋白之间会出现互相串扰，即在视网膜母细胞瘤中MDM2能够促进MYCN的表达。
【4】Cancer Dis：白血病治疗新方法让癌基因变“乏力” DOI： 10.1158/2159-8290.CD-16-0237 一些基因的重新激活会导致造血干细胞发生异常自我更新从而发生白血病，这些与自我更新有关的基因发生异常激活可能由DNA包装过程中的一些结构性修饰引起。最近一项研究发现有两种染色质调节因子能够介导这些表观遗传修饰的变化，并且白血病细胞非常依赖这两种因子。 来自美国的科学家取得了上述研究进展，他们证明利用靶向药使这两种染色质调节因子失活可以破坏白血病细胞的自我更新程序使白血病细胞发生逆转重新变成正常血细胞。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。 急性髓系白血病是一种恶性血液癌症，目前治疗这种疾病的主要方法是结合使用多种不同的化疗药物，但是由于病人基因型和年龄存在差异，只有大约一半的病人能够对这种治疗方法产生应答。 【5】Cell Rep： 致癌基因BRAF突变介导了黑色素瘤的侵袭 doi：10.1016/j.celrep.2016.04.073 恶性黑色素瘤具有很强的侵袭和转移能力，这也是导致大部分患者死亡的根源所在。近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变，而最常见的突变形式是第600位的缬氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突变，该突变会导致BRAF激酶及其下游信号RAS-RAF-MEK-ERK的持续性激活。黑色素瘤患者发生BRAFV600E突变后，预后将非常差。虽然BRAFV600E在肿瘤发生过程中的作用已经被研究很多，但该突变是否在黑色素瘤的侵袭和转移过程中也有重要作用一直备受争议。 该项研究发现BRAFV600E在促进黑色素瘤侵袭方面具有广泛的作用，可以促进纤维状肌动蛋白(F-actin)和皮层蛋白斑（cortactin）的形成，从而介导细胞膜的凸起和细胞外基质的降解。抑制BRAFV600E表达可以阻碍黑色素瘤细胞的侵袭。在BRAFV600E 驱动的小鼠黑色素瘤模型和患者肿瘤组织切片中，BRAFV600E抑制剂处理会显著降低皮层蛋白斑块的形成。此外，全基因组表达谱分析显示当BRAFV600E被抑制后，很多与侵袭伪足形成相关的基因表达水平将显著下调。
【6】Nature Nat Commun：5个新型乳腺癌基因或助力个体化疗法开发 doi：10.1038/nature17676 近日，刊登在国际杂志Nature和Nature Communications上的两项研究报告中，来自桑格学院研究所等机构（Wellcome Trust Sanger Institute）科学家们进行了一项有史以来最大的乳腺癌全基因组序列研究，研究者揭示了5个疾病发生的新型基因以及13个影响肿瘤发展的新型突变标记。 研究者Serena Nik-Zainal表示，我们对560个乳腺癌基因组进行了分析，其中包括556份女性样本和4名男性样本，所有乳腺癌患者来自欧洲、美国以及亚洲等地区。每位患者的癌症基因组都是机体后天获得遗传改变的一个完整历史模板，随着个体从受精卵发育到成年期，细胞中的DNA会积累多个遗传改变。 文章中研究人员就开始寻找这些突变，而这些突变可以促进癌症发展，同时研究者还在寻找每位患者机体肿瘤的突变特性；结果发现，携带BRAC1和BRAC2基因的女性（往往患乳腺癌和卵巢癌的风险较高），不同个体之间的癌症基因组的情况并不相同，而且这些患者同其它乳腺癌患者的表现也并不相同，这或许就可以帮助研究者精确有效地区分不同类型的癌症患者。 【7】Cell：重大突破！首次鉴定出抑制RAS癌基因的小分子 doi：10.1016/j.cell.2016.03.045 RAS基因在30%以上的人类癌症中发生突变，而且代表着药物开发者最为广受欢迎的癌症靶标之一。然而，由于RAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，这一目标一直难以实现。在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院、斯克利普癌症斯研究所、阿尔伯特-爱因斯坦医学院和纽约结构生物学中心的研究人员鉴定出一种靶向这种重要的癌基因的新机制。相关研究结果发表在2016年4月21日那期Cell期刊上，论文标题为“A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling”。论文通信作者是西奈山伊坎医学院肿瘤学教授E. Premkumar Reddy博士。 RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）突变经常在很多最为常见和致命的肿瘤（包括胰腺癌、肺癌和结肠癌）中观察到。尽管分子肿瘤学家在理解这些突变和它们对细胞信号转导的影响方面取得重大进展，但是在开发系统性地靶向这些RAS癌基因的药物方面几乎没有取得任何进展。这种进展的缺乏导致这个领域的很多人将RAS视为一种“无药可靶向（undruggable，也译作无药可治的，无药可用的）”的癌基因。
doi：10.1016/j.cell.2016.03.029 近日，来自赫特福德大学的研究人员通过研究揭示了关键性致癌基因调节肿瘤细胞信号的特殊机制，相关研究刊登于国际杂志Cell上。 实体癌症是一种包含肿瘤细胞和基质细胞的异型细胞系统，肿瘤细胞癌基因对基质细胞的抑制会明显影响癌症生物学的机制，而且异常的肿瘤基质信号会调节许多癌症的标志；当单一的肿瘤机制信号的癌基因驱动调节子被鉴别时，目前研究人员并不清楚通过整个异型细胞系统的癌基因依赖性信号的传播机制，因此本文研究中研究人员以癌基因信号为视角揭示了癌基因调节离体状态肿瘤细胞的分子机制。 研究者Christopher J. Tape指出，癌基因突变会调节肿瘤细胞和附近基质细胞的信号，文章中我们发现了癌基因KRAS会通过基质细胞来调节肿瘤细胞的信号，通过将细胞特异性的蛋白质组标记技术同多元化的磷酸化蛋白质组学（PhosphoProteomics）技术进行研究，我们就分析了胰腺导管腺癌细胞中异型细胞KRAS的信号通路。 doi：10.1126/science.aac9935 癌基因Myc也是一种转录调节基因，在几种人类癌症中过度表达。根据一项新的研究，它似乎在阻止免疫细胞高效地攻击肿瘤细胞中发挥着直接的作用。这种癌基因增加两种免疫关卡蛋白CD47和PD-L1（programmed death-ligand 1， 程序性死亡配体1）的水平，有助阻止宿主免疫反应，从而部分上维持肿瘤生长。相关研究结果于2016年3月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1”。 未参与这项研究的英国剑桥大学癌症研究员Gerard Evan说，“之前已证实MYC深度地参与修改不断增殖的肿瘤细胞的外部环境。有趣之处在于MYC改变T细胞到来并核查不断扩大的肿瘤组织的能力。” 未参与这项研究的美国芝加哥大学癌症研究员Thomas Gajewski写道，“这项研究提示着. . .MYC能够促进癌细胞中的免疫逃避分子表达。如果发现靶向作用于MYC的药物在临床中确实有效的话，那么这一新的发现可能具有临床转化意义。”
【10】Science：染色体“绝缘区域”的改变或将激活致癌基因的表达 doi：10.1126/science.aad9024 近日，刊登在Science上的一项研究报告中，来自怀特黑德研究所的研究人员通过研究发现，名为“绝缘领域”（insulated neighborhoods）的环状染色体结构可以激活癌基因表达促进恶性肿瘤的生长。 研究者Richard Young表示，对癌基因错误调节的染色体结构角色的理解或可帮助深入探索其对机体基因组结构的影响，从而为改善人类健康和疾病进展提供帮助。此前研究者对人类基因组结构进行了绘图并且描述了健康细胞中基因组结构对基因控制的影响，通过绘制基因组的3D构象图谱，研究者就在染色体绝缘区域中发现了控制细胞身份的关键基因，绝缘区域中的环状结构可以通过锚定位点被蛋白质CTCF所维持，而所有必要的基因调节，包括合适的激活或抑制性控制都是在这些附带的绝缘区域中发生的。 同时研究者还发现，这些CTCG锚定位点在人类机体的多种不同细胞中都处于被维护的状态，而且其在灵长类动物的基因组中还是高度保守的，这就强调了其对正常发育的重要性，一些广泛的结构保守性就可以帮助科学家们推测基因组构象的破坏和疾病，比如癌症之间的关联。随后研究者对50多种癌症类型进行系统性的基因组分析揭示了影响CTCF锚定位点的基因突变，这些突变会引发绝缘区域界限的缺失，比如研究者在T细胞急性淋巴母细胞白血病、食道癌及肝癌中发现的绝缘区域的破坏。
【11】Cell：癌基因控制干细胞活性 doi：10.1016/j.cell.2015.12.033 近日，刊登在国际杂志Cell上的一项研究论文中，来自海德堡干细胞研究所等机构的研究人员通过对胚胎干细胞进行研究发现了可以控制胚胎发育暂停的因子。我们都知道，在很多类型的癌症中都会产生大量的MYC（癌基因），而且MYC产生地越多，肿瘤的恶性程度就会愈发明显。 研究者指出，MYC同样在胚胎干细胞中也处于活性状态，为了阐明该基因在胚胎干细胞中的角色，研究者对MYC选择性失活小鼠机体的胚胎干细胞进行了相关研究，结果发现胚胎的MYC剔除的干细胞会强烈降低在细胞分裂、生长及细胞代谢中多种基因活性的表达，然而休眠的细胞依然会维持活性而且同干细胞一样保持同一性，这些休眠的干细胞可以持续产生干细胞因子来促进干细胞分化形成机体中超过200多种类型的细胞。 |
