动态生物标记预测免疫疗法应答人群？

今天《自然药物发现》杂志发表一篇文章讨论如何寻找预测免疫疗法应答人群的文章。这篇文章认为现在使用的所谓静态生物标记如PD-L1、变异负担、新抗原表达等难以预测免疫疗法应答，因为对于免疫系统这样复杂的体系来说微小的起始差异可能造成巨大的免疫应答差异。比如试验动物虽然基因背景一样、年龄相仿、饮食居住条件相同但对于免疫疗法也有不同应答。作者认为动态生物标记如短时间用药后的基因表达变化更可能预测应答，但这类研究还处在婴儿期，发表数据很少。

传统的药物开发并不重视生物标记预测应答人群，甚至从市场考虑没有预测指标药品销量更大，所以没有预测性生物标记对厂家更有利。比如史上最大药物他汀类每年需要有200人使用才能避免一次心梗，但厂家并无动力搞清楚哪个人会受益。但是免疫疗法和他汀完全不同。一是免疫疗法似乎是0/1应答，少数应答者可以长时间生存而多数患者没有受益。二是这些疗法毒副作用远大于他汀，让多数无应答患者陪着忍受副作用不人道。三是这类药物普遍较贵，同样不应该让无应答患者承担这样的经济负担。另外肿瘤应答、复发和预后关系比较直接。虽然也有假进展但和90%病人虽然LDL下降但并无心血管收益比要好得多。

免疫疗法虽然在临床使用是抗癌药，但机理上是免疫系统药物。作者认为应答与非应答是两个不同的免疫系统状态，这两个状态转换如同变形金刚、只有通过某个临界点才会发生，并非线性。如上所述静态标记即使差异很小也可能产生巨大应答差异，而短暂使用药物后观察生物标记变化更可能预测哪些病人更接近系统转换的临界点。这类似足球比赛。赛前两队跟那一站看着都差不多，但踢几分钟后可以更可靠地预测胜负，当然有些队爱在加时阶段玩黑色三分钟属于例外。

作者说现在网络分析和图形理论可以用于寻找这类动态标记，但我对这两个学科一无所知和，就不误导读者了。根据作者举的几个例子看现在这个研究方向确实还处于早期，从现在开始研究到Keytruda专利过期也未必能找到准确的预测标记。一个主要障碍是虽然免疫疗法的靶点非常明确，但其真正工作机理并不清楚。这个标记的假阴性率必须很低，不能把可能应答的患者错误排除，因为错过的假阴性可能是患者唯一的生存机会。另外动态标记的优势现在还是理论上的，毕竟Yervoy与Opdivo组合已经在PD-L1高表达晚期肺癌患者产生90%以上应答。这个预测准确度不太容易超越。

当然PD-L1在很多其它肿瘤没有这样高的预测性，Y、O组合毒性也很大。如果能找到更好的标记对于现在上市药物以及诸多正在开发的组合疗法肯定会有积极意义。现在的活体取样也对患者侵害较大，所以如果预测性标记能通过液体活检或单细胞分析找到患者依从性会更好。但在这些技术成熟之前动态标记需要多次活体取样，这最好在临床试验环境下实现。现在有上千的免疫疗法临床试验在进行，所以可能的确现在是寻找这类标记的最佳时期。