诺华再吹东风，RNA药物进军主流

上周诺华与Ionis旗下Akcea签订总值为16亿美元的合作项目，包括2.25亿近期支付款项，共同开发其降低血脂RNA药物AKCEA-APO (a) -LRx和AKCEA-APOCIII-LRx。Akcea将获得7500万美元首付和一亿美元股票收购。诺华2014年曾以白菜价将其siRNA平台卖给Arrowhead，这次重返RNA药物研发为Ionis继去年上市脊髓性肌肉萎缩症药物Nusinersen后进军主流疾病吹了一股强劲东风。

AKCEA-APO (a) -LRx是脂蛋白Lp (a) 的反译核苷酸。Lp(a)是一个与心脑血管疾病高度相关的脂蛋白，其中脂部分非常类似LDL、蛋白部分叫做apo (a) 蛋白（apo (a) 和去年Medicine’s Company的ApoA脂蛋白药物没有关系，是不同的脂蛋白）。这个脂蛋白个体差异很大，可有上千倍差别。多个长期较大规模流行病学研究显示高Lp (a) 水平（最高的5%）人群心血管发病率高于对照人群2倍左右，但极低水平Lp (a)人群并无明显疾病。这与PCSK9类似，有望通过药物安全降低这个风险因素。

但和其它类似靶点一样，风险因素未必是疾病的起因、更不一定能通过药物降低疾病风险。流行病学研究最可能发现一个病理状态下最容易观测的异常，而非最佳药物干预靶点。巴西比中国足球踢得好和其棕色皮肤没有关系，虽然这是最容易观测到的和国人区别。有关脂蛋白的研究非常多，但多数是结构、基因、流行病学研究，其生理病理功能还不是很清楚。Lp (a)只在灵长目动物表达，也限制了其基础研究。连只有两个原子的一氧化氮都有很多意想不到的功能，像Lp (a)这样的复杂蛋白短时间内难以彻底搞清其全部功能。类似AKCEA-APO (a)-LRx这样的临床试验研究虽然风险很大，但仍然可能是最高效的路径。

Lp (a)水平与饮食和生活习惯无关，水平终生相对稳定。烟酸可以降低20-30%的Lp (a)，化学家Pauling发明的维生素配方（高剂量维C+其它氨基酸）据说更有效。在一/二期临床试验中，单剂量AKCEA-APO (a)-LRx可以降低79%、多次给药可以降低92% 的Lp (a)。从降低Lp (a)水平看这个药物疗效非常好，正如PCSK9抗体一样，FDA不大可能在较大人群根据Lp (a)疗效批准该药物上市。AKCEA-APOCIII-LRx刚刚开始一期临床，主要用于降低脂三醇。

Ionis还叫ISIS的时候上市另一个高血脂药物Kynamro，但因为适应症很小（纯合家族高血脂症），所以销售有限。Nusinersen去年的成功上市是一个关键的概念验证，诺华自己Entresto的成功则令其有了在心血管领域立足的核心产品。这两个事件可能是诺华这次重返RNA并进入心血管预防（并非治疗）这样常见病的主要原因。诺华进入、退出、返回RNA领域总共10年左右时间。诺华去年缩减CAR-T投人，如果IL13Rα2 CAR-T脑瘤疗效得到确证估计还会返回。同样PARP竞争多个企业也退出过早，后来又不得不返回。大药厂经常反思自己行动不够敏捷，但是耐心可能同样重要。当然平衡非常困难。