细胞的癌变之路：突变与表观遗传的真相

肿瘤生物学指研究肿瘤发生发展分子机制，以及肿瘤防治的生物科学，系统地介绍肿瘤细胞的结构性改变以及由此产生的功能改变，及肿瘤的一般生物学特点，另外包括肿瘤的病因学、发病学、肿瘤的防治及相关知识等。在过去的几十年里，我们对肿瘤的看法发生了很大的变化。我们一度认为肿瘤是一个深不可测的黑盒子，而现在，我们已经撬开了黑盒子的一角，为其投入一缕微光。现在我们正走在给予大多数或是所有肿瘤的发生一个统一解释的道路上，这条道路就是肿瘤生物学研究之路。

1.细胞的癌变之路

一个细胞要经过多个步骤才能成为一个完全的恶性细胞。肿瘤的发展开始于体内某处的一个肿瘤细胞，这个肿瘤细胞复制并在所在的组织内形成一个小细胞克隆群。这个异常细胞群里进一步发生基因变异，使细胞获得增强的增值力和其他的特征，比如移动性和细胞寿命延长。发生癌变的过程可以迅速完成，也可能需要十年或者更长时间。

癌变可分为启动、促进、演变和转移几个阶段。通常情况下，癌变的初始事件是单个细胞内的基因突变，这将导致异常增殖的发生。初始突变可以由生殖系细胞遗传，但大多数发生在体细胞。有丝分裂中的随机错误或是细胞暴露于被称为启动剂或引发剂的致癌物质，会导致体细胞突变。当致癌物质与DNA相互作用，核苷酸被改变，形成加合物。与病毒类似，加合物插入正常DNA链，就可能引起恶变的开始。启动细胞是一种恶性干细胞，一旦处于适宜的环境中，就有形成完全恶性肿瘤的潜力。启动细胞虽然一直处于变化中，却不总是演变为恶性肿瘤。一些启动细胞可以在增殖之前就被消灭，另一些则可以一直处于异常但非肿瘤的状态。

在促进阶段，细胞获得选择性生长优势，从而导致异常细胞的快速增长，形成小的、良性肿瘤。这一时期的快速增长可能是由于细胞分裂过程中的 随机错误，或接触了某些致癌物质。暴露于这些致癌物质会刺激启动细胞的生长，但这只是一种表观遗传效应，因为这只会改变细胞的表型而不会改变细胞的基因型。所以，直到此时，癌变过程仍然是可逆的。如果停止暴露于促癌剂，细胞将停止生长并开始逐渐死亡，而持续突变和分裂的细胞仍然会继续发生癌变。

如果之前两个时期没有及时干预，那么情况会每况愈下。基因突变不断发生，使得肿瘤细胞获得或失去某些特性，从而使肿瘤可以完全独立于宿主组织。机一部暴露于致癌物质，越来越异常和不稳定的肿瘤细胞的基因发生自发性突变就会触发演变期。在此阶段，基因变异是不可逆且随意发生的，使得肿瘤具有一致性。随着肿瘤的持续生长，为了适应当下环境的需求，某些突变细胞可以选择性地增殖。最终，大量的完全性恶性肿瘤细胞将构成具有极强的增殖力、自主的营养来源、多种因缺失和重排所致的异常核型和转移潜能的肿瘤。

为了获得侵袭周围组织并形成远处克隆的能力，恶性细胞将经历进一步基因变异。首先，细胞失去粘附于邻近细胞的能力，获得移动性。然后细胞侵袭细胞膜，时期能够进入邻近组织，并最终进入循环和淋巴系统。转移的最后一步，肿瘤细胞开始在新组织定居，形成克隆群。有些克隆群常年保持休眠状态，有些则立即开始生长。转移是肿瘤相关死亡的主要原因。不幸的是，据估计约三分之二的患者在初步诊断是已有转移迹象。

2.肿瘤的表观遗传机制

表观遗传的“基因沉默”是指在不干扰基因的情况下，使基因失去功能的过程。因此，如果我们能够修复或接触基因沉默机制，则可以使基因重新具有功能。当肿瘤抑制基因被不恰当沉默时，会增加患肿瘤的风险。基因沉默的两个主要机制是基因组印记和甲基化，这种遗传机制可能比癌基因或抑癌基因的固有缺陷功能更能导致遗传性肿瘤。

按基因组印记的解释，生物体的正常发展都需要来自父源和母源的基因和染色体。除了要有完整的46条染色体，来自父源和母源的等位基因还要保持平衡。父源和母源等位基因的失衡可能引起肿瘤。基因组印记是对基因或染色体的特定亲本来源的等位基因的表观遗传修饰，从而引起自带细胞中两个等位基因的差异表达。换句话说，这是使其中一个等位基因沉默的过程。在很多情况下，等位基因的失活不是随机的，而是根据等位基因的亲本来源和组织的特殊需求决定。最重要的印记事件发生在胚胎发生过程中，此时，通过印记组织中心，使不同组织的等位基因表达“锁定到位”。之后，通过甲基化的过程，基因组印记继续进行，至少是部分继续进行。所以，正常基因组印记是一个持续的、发展的过程，而不是单一的事件。

在人的一生中，甲基化只能在复制过程中或通过酶促作用被去除。特定基因的甲基化状态通常是永久性和体细胞遗传的。但是，在许多肿瘤里，甲基化基因的状态是相反的。异常甲基化可以导致等位基因活性的转变，可以从母源性转变为父源性，反之亦可，也可以同时导致两个等位基因的活化或沉默。如果这一过程激活了在正常情况下保持静止的生长促进基因，或者沉默了正常情况下发挥功能的抑癌基因，就会导致肿瘤性增殖。

关于基因组印记和甲基化我们仍知之甚少，但是不可否认其对肿瘤的遗传、进展有着重要影响。相信随着研究的深入，未来的成果会有机会说明表观遗传机制对遗传性和非遗传性肿瘤的重要作用。