利用二甲双胍在分子水平上发现了治疗糖尿病的新机制

研究人员最新发现了一种分子机制，在细胞水平上可以帮助保护体内各种体腔和器官的上皮组织。这一发现可能有助于解释为什么广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎保留了上皮屏障抵御感染、抵抗炎症和抑制肿瘤的能力。

该团队 - 来自加州大学圣地亚哥分校医学院 - 在“eLife”杂志上报道了这一发现。

研究涉及上皮细胞，人体四种主要组织类型之一其他是连接，肌肉和神经组织的细胞。上皮排列着各种腔和器官并覆盖平面。

有一个几乎所有单元称为极性的共同特征 - 内部组件和形状的不对称组织。

没有这种“知道哪种方式是上升”的特征，上皮细胞就不能执行专门的功能，例如维持针对毒素、致病因子和炎症的触发的保护性屏障。

上皮细胞极性的损失可导致导致器官功能障碍和肿瘤发展的屏障破坏。

新研究确定了以前未知的机制，有助于加强上皮细胞的结构和紧密连接，使他们可以保持屏障。

二甲双胍激活LKB1-AMPK应激极性途径

以前的研究表明，广泛使用的糖尿病药物二甲双胍有助于保持上皮屏障抵抗压力，如炎症，败血症，低氧（缺氧）和有害微生物的能力。它也似乎有助于抑制肿瘤。

10年前发表的其他研究也揭示了一种“应激极性”途径，只有当上皮细胞受到应激时才会被激活。

当称为AMPK的酶（在应激条件下保护细胞极性）将LKB1的肿瘤抑制分子触发时，通路被打开。

医学和细胞与分子医学部门的教授，本次发现的高级作者Pradipta Ghosh，将LKB1描述为“真正的肿瘤抑制因子，”其中的突变与癌症和细胞极性的丧失相关联。

在过去的10年，如何利用能量传感LKB1 AMPK通路维持细胞极性的问题仍然没有得到回答。

然而，与此同时，我们已经发现，二甲双胍（2型糖尿病的前线治疗）是LKB1-AMPK途径的激活剂。

二甲双胍通过GIV磷酸化起作用

在他们的新研究中，Ghosh教授和同事研究了二甲双胍对LKB1-AMPK通路的肿瘤抑制作用的机制。

他们发现该途径依赖于AMPK的关键效应物 - 一种触发分子，一种称为GIV / Girdin的蛋白质。

GIV / Girdin本身通过称为“磷酸化”（磷酸基团的化学加成）的过程活化。

使用培养的极化上皮细胞，团队研究表明二甲双胍对AMPK的许多有益效果是通过磷酸化GIV并将其导向上皮层的紧密连接而发生。

在另一组实验中，研究人员发现在缺少GIV磷酸化的情况下二甲双胍活化AMPK的有益效果实际上会消失。这也导致“渗漏”上皮屏障，最终导致崩溃。

最后，研究人员表明，在结肠癌中发现的突变形式的GIV阻止其通过AMPK的磷酸化，最终会导致肿瘤细胞生长。

“总而言之，通过将GIV / Girdin鉴定为应激极性途径中的关键层，我们剥离了另一层已知的过程，在此过程中，我们为上皮保护和肿瘤抑制作用提供了新的见解，探索出一种最广泛使用的处方药：二甲双胍，此外还需要提供新的外观和更好的设计研究，以充分评估这种相对便宜的药物的好处”。