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Cancer Res:MicroRNA或可特异性地杀死携带常见突变的癌细胞

2016年10月7日 讯 /生物谷BIOON/ --在所有的人类癌症中,大约有20%的癌症中都是KRAS基因发生突变,KRAS突变的癌症非常难以治疗,这类癌症患者的生存率较差而且容易对化疗产生耐受性;近日,来自加州大学圣地亚哥医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员利用microRNAs分子系统性地抑制了成千上万个其它基因,从而发现了对癌细胞有特殊致死效应的组合,当然这些癌细胞都是由KRAS基因驱动引发的;相关研究刊登于国际杂志Cancer Research上,该研究为深入解析KRAS驱动的癌症提供了新的研究线索,也为开发新型的抗癌策略提供了潜在的靶点。

研究者Tariq Rana博士指出,近10年以来科学家们不断尝试去直接抑制KRAS的活性,但他们并没有发现能够利用小分子药物靶向作用的蛋白结合口袋(binding pockets),如今研究者并不去尝试如何抑制KRAS本身的活性,他们开发了一种方法来寻找其它分子,一旦这些分子被抑制后,只要KRAS突变就会对突变的癌变细胞产生致死性的效应。

文章中,研究者Rana和其同事利用microRNAs进行了相关研究,MicroRNAs分子并不会编码蛋白,相反其能够结合编码蛋白质的信使RNAs,从而抑制信使RNA的翻译并且促进其快速降解,正常细胞能够利用microRNAs来帮助控制不同时间段的基因的表达,而microRNAs在癌细胞中往往并不活跃。

研究者创建了含有超过一千个人类microRNA模仿体的文库,每一种microRNA模仿体都有着不同的序列并且能够同不同的信使RNA靶点相结合,首先,研究者检测了实验室中培养的结直肠细胞中的microRNA,其中一半细胞都含有KRAS突变,而这些突变使得细胞中的蛋白质变得异常活跃,就好像在很多癌症中发现的一样;另外一半细胞则含有正常的KRAS基因;随后研究者在一组含有和不含有KRAS突变的肺癌细胞系中检测了仅会杀死KRAS突变细胞的microRNA的序列。

随后研究人员在所有的结直肠癌和肺癌细胞中发现了一种特殊的microRNA—miR-1298,其能够有效地抑制KRAS依赖性细胞的生长,miR-1298能够抑制癌细胞中两种蛋白质的活性,即FAK和LAMB3,当研究者沉默这两种蛋白中任何一种的表达时,他们都能发现和添加miR-1298一样的效应,miR-1298能够阻断KRAS驱动的癌细胞的生长。

在人类的肺癌组织样本中,Rana和其同事发现LAMB3蛋白的较高水平和KRAS突变患者较差的生存率直接相关,他们还观察了259名肺癌患者的相关研究数据,这些患者机体中的KRAS状态和生存结果是已知的;在这些患者中,143名患者KRAS阳性,116名患者KRAS阴性;大约10年后,机体中LAMB3水平较高的KRAS阳性患者的存活率大约为20%,而LAMB3水平较低的KRAS阳性患者的存活率大约为60%。

最后研究者表示,临床研究结果表明,LAMB3或许可以作为一种预后的生物标志物,同时LAMB3也能够作为KRAS驱动的癌症治疗的一种潜在疗法靶点,此外,研究者还指出,miRNAs能够作为重要的工具来帮助科学家们探索复杂的生物过程,帮助鉴别一些新型的治疗靶点,并且开发出潜在的基于RNA的新型治疗手段。

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