Cancer Res：MicroRNA或可特异性地杀死携带常见突变的癌细胞

2016年10月7日 讯 /生物谷BIOON/ --在所有的人类癌症中，大约有20%的癌症中都是KRAS基因发生突变，KRAS突变的癌症非常难以治疗，这类癌症患者的生存率较差而且容易对化疗产生耐受性；近日，来自加州大学圣地亚哥医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员利用microRNAs分子系统性地抑制了成千上万个其它基因，从而发现了对癌细胞有特殊致死效应的组合，当然这些癌细胞都是由KRAS基因驱动引发的；相关研究刊登于国际杂志Cancer Research上，该研究为深入解析KRAS驱动的癌症提供了新的研究线索，也为开发新型的抗癌策略提供了潜在的靶点。

研究者Tariq Rana博士指出，近10年以来科学家们不断尝试去直接抑制KRAS的活性，但他们并没有发现能够利用小分子药物靶向作用的蛋白结合口袋（binding pockets），如今研究者并不去尝试如何抑制KRAS本身的活性，他们开发了一种方法来寻找其它分子，一旦这些分子被抑制后，只要KRAS突变就会对突变的癌变细胞产生致死性的效应。

文章中，研究者Rana和其同事利用microRNAs进行了相关研究，MicroRNAs分子并不会编码蛋白，相反其能够结合编码蛋白质的信使RNAs，从而抑制信使RNA的翻译并且促进其快速降解，正常细胞能够利用microRNAs来帮助控制不同时间段的基因的表达，而microRNAs在癌细胞中往往并不活跃。

研究者创建了含有超过一千个人类microRNA模仿体的文库，每一种microRNA模仿体都有着不同的序列并且能够同不同的信使RNA靶点相结合，首先，研究者检测了实验室中培养的结直肠细胞中的microRNA，其中一半细胞都含有KRAS突变，而这些突变使得细胞中的蛋白质变得异常活跃，就好像在很多癌症中发现的一样；另外一半细胞则含有正常的KRAS基因；随后研究者在一组含有和不含有KRAS突变的肺癌细胞系中检测了仅会杀死KRAS突变细胞的microRNA的序列。

随后研究人员在所有的结直肠癌和肺癌细胞中发现了一种特殊的microRNA—miR-1298，其能够有效地抑制KRAS依赖性细胞的生长，miR-1298能够抑制癌细胞中两种蛋白质的活性，即FAK和LAMB3，当研究者沉默这两种蛋白中任何一种的表达时，他们都能发现和添加miR-1298一样的效应，miR-1298能够阻断KRAS驱动的癌细胞的生长。

在人类的肺癌组织样本中，Rana和其同事发现LAMB3蛋白的较高水平和KRAS突变患者较差的生存率直接相关，他们还观察了259名肺癌患者的相关研究数据，这些患者机体中的KRAS状态和生存结果是已知的；在这些患者中，143名患者KRAS阳性，116名患者KRAS阴性；大约10年后，机体中LAMB3水平较高的KRAS阳性患者的存活率大约为20%，而LAMB3水平较低的KRAS阳性患者的存活率大约为60%。

最后研究者表示，临床研究结果表明，LAMB3或许可以作为一种预后的生物标志物，同时LAMB3也能够作为KRAS驱动的癌症治疗的一种潜在疗法靶点，此外，研究者还指出，miRNAs能够作为重要的工具来帮助科学家们探索复杂的生物过程，帮助鉴别一些新型的治疗靶点，并且开发出潜在的基于RNA的新型治疗手段。

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