Nat Genet：从分子水平揭示多物种间胚胎短暂相似性

2016年3月3日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中，来自澳大利亚、西班牙、荷兰、美国、英国和德国的研究人员发现哺乳动物、鱼和两栖动物胚胎发育早期开启的相同基因让它们在短时间内看起来非常相似。这项研究有助阐明为何所有脊椎动物在胚胎发育的被称作物种系阶段（phylotypic stage）的特定阶段看起来比较相似。相关研究结果于2016年2月29日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Active DNA demethylation at enhancers during the vertebrate phylotypic period”。

在这个阶段，鸟、鱼和甚至人类的胚胎开始看起来是一样的，在此之后，它们再次发生分化，变成看起来非常不同的动物。

这种相似性是由19世纪的胚胎学家Karl Ernst von Baer首次描述的，当时他在样品标记时粗心了，他不慎地将不同脊椎动物物种处于物种系阶段的胚胎混合在一起，但是他不能区分哪种胚胎属于哪种物种。

论文通信作者之一、澳大利亚西澳大学澳大利亚研究理事会植物能量生物学杰出中心（Australian Research Council Centre of Excellence in Plant Energy Biology）基因组生物学家Ryan Lister教授说，“我们不能够犯那样的错误。因此，我们研究了来自西班牙马德里的小鼠、来自西班牙塞维利亚的鱼和来自荷兰奈梅亨的蟾蜍。”

论文第一作者、澳大利亚研究理事会植物能量生物学杰出中心Ozren Bogdanovic博士说，这项研究揭示了在物种系阶段中，小鼠、斑马鱼和蟾蜍DNA中的化学标记（即甲基化）如何发生变化。

这些化学标记一波接一波地发生变化，从而激活每种动物胚胎中的相同发育阶段，这就导致它们具有相似性。

在这项研究中，研究人员证实在这个特殊的发育阶段，小鼠、斑马鱼和蟾蜍胚胎基因的增强子发生广泛的去甲基化，而且他们还发现被称作Tet双加氧酶的蛋白结合到增强子的甲基化DNA序列上，导致这些区域富含5’-羟甲基胞嘧啶，这就表明在这个阶段发生活跃的DNA去甲基化。再者，在斑马鱼中，Tet1、Tet2和Tet3的功能缺失降低这个胚胎发育阶段的染色质易接近性和增加增强子上的甲基化水平。

Bogdanovic博士说，胚胎发育到物种系阶段花费的时间在不同物种之间是不同的。
他说，“在鱼和蟾蜍胚胎中，在受精后，它需要一到两天的时间，在小鼠中，是9.5天，而在人类中，在怀孕后，需要大约4周的时间才进入物种系阶段。”

“它很可能是在我们的胚胎发育的那段时间，我们也有类似的表观遗传控制。”
“如果在这个发育阶段，我们把人胚胎放到鱼、蟾蜍和小鼠胚胎附近，那么人胚胎非常类似于后几种物种的胚胎。”

Lister教授说，人们已认为脊椎动物在这个发育阶段表现出这种类似性，是因为身体的基础结构在这个阶段开始建立。

他说，“在这个早期发育阶段，正确地建立身体轮廓和器官对生命是如此至关重要以致于它背后的分子过程仍然非常类似，尽管这些物种在几百万前就已发生分化。”

“在分子水平上观察到这些相似性是非常有趣的，我们能够如此做仅仅是因为DNA测序技术最近取得的进展而使得我们有能力比以往任何时候更加深入地研究生物系统。”

Lister教授说，他们用来研究脊椎动物胚胎发育的一些重要的实验技术是在他早些时候的基因组研究中首次开发的，从而证实了一种科学领域取得的进步非常快速地在另一种科学领域获得进展。（生物谷 Bioon.com）

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doi:10.1038/ng.3522

Active DNA demethylation at enhancers during the vertebrate phylotypic period

Ozren Bogdanović, Arne H Smits, Elisa de la Calle Mustienes, Juan J Tena, Ethan Ford, Ruth Williams, Upeka Senanayake,Matthew D Schultz,Saartje Hontelez,Ila van Kruijsbergen,Teresa Rayon,Felix Gnerlich, Thomas Carell, Gert Jan C Veenstra,Miguel Manzanares, Tatjana Sauka-Spengler,Joseph R Ecker, Michiel Vermeulen, José Luis Gómez-Skarmeta & Ryan Lister

The vertebrate body plan and organs are shaped during a conserved embryonic phase called the phylotypic stage. However, the mechanisms that guide the epigenome through this transition and their evolutionary conservation remain elusive. Here we report widespread DNA demethylation of enhancers during the phylotypic period in zebrafish, Xenopus tropicalis and mouse. These enhancers are linked to developmental genes that display coordinated transcriptional and epigenomic changes in the diverse vertebrates during embryogenesis. Binding of Tet proteins to (hydroxy)methylated DNA and enrichment of 5-hydroxymethylcytosine in these regions implicated active DNA demethylation in this process. Furthermore, loss of function of Tet1, Tet2 and Tet3 in zebrafish reduced chromatin accessibility and increased methylation levels specifically at these enhancers, indicative of DNA methylation being an upstream regulator of phylotypic enhancer function. Overall, our study highlights a regulatory module associated with the most conserved phase of vertebrate embryogenesis and suggests an ancient developmental role for Tet dioxygenases.

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